La zona comprendida entre las sierras de Guadarrama y Gredos, al norte, y sierra Morena al sur, ha formado históricamente un conglomerado prácticamente coincidente con la meseta sur que se asemeja a la norte en su constitución geográfica. Sin embargo, carece de la unidad que tiene la meseta del Duero, al estar dividida por cuencas paralelas del Tajo y el Guadiana. Durante siglos, toda la superficie comprendida entre el sistema central y el Guadalquivir fue una región casi vacía, solo recorridas por algaras de moros y cristianos.

En la época prerromana la zona fue habitada por carpetanos y vetones, que se dedicaban casi exclusivamente al pastoreo. La ocupación romana dio  lugar al nacimiento de grandes explotaciones agrarias (villae) basadas en el colonato y la esclavitud. Con el establecimiento de los visigodos en la Península, Toledo se convirtió en capital del nuevo estado (573), adquiriendo desde entonces un enorme prestigio hasta que la vecina Madrid se convirtió, con los Austrias, en la nueva capital. La reconquista y posterior colonización de la zona tuvo su punto inicial en al incorporación del reino islámico de Toledo a los dominios cristianos, realizado por Alfonso VI (1085). Las consecuencias de la conquista cristiana de Toledo en el orden político y militar se plasmaron en un cambio decisivo en la marcha de la reconquista, que se inclinó ya definitivamente en favor de las armas cristianas. Pero tanto o mayor trascendencia alcanzó este acontecimiento por sus significación en el orden social, al marcar una nueva y distinta orientación en la estructura adaptada por la sociedad, formas de repoblación y asentimientos, distribución de la propiedad, condición de viejos y nuevos habitantes...etc. La separación entre las dos mesetas, con su respectivo proceso de restauración de ambas regiones, existente todavía en la actualidad y recogida en la tradicional denominación de Castilla la Vieja y Castilla la Nueva. La posesión del reino de Toledo por las armas cristianas repercutió de modo inmediato en toda la Meseta Sur: ofreció la posibilidad de repoblar el valle del Tajo, remontar el alto Júcar y avanzar por la Mancha hacía el sur.  Pero estas últimas empresas, objeto de los esfuerzos de Alfonso VI y Alfonso VII, se vieron dificultadas sensiblemente por las sucesivas oleadas de almorávide y almohadas, que asolaron los territorios del tajo, impidiendo la expansión cristiana por los mismos. Con todo, hacía mediados del siglo XII en las postimetrias de Alfonso VII, se había conseguido consolidar la zona del Tajo e incluso adelantarse hasta algún punto avanzado del Guadiana. Sus sucesores, en especial Alfonso VIII, fueron los efectivos dominadores de este valle, así como de la cuenca superior del Júcar. Este último hecho, emparejado con la victoria de las Navas de Tolosa (1212), constituyó el broche final de la restauración de la Meseta, pero la repoblación del sector meridional no pudo efectuarse hasta décadas más tarde, debido a la dominación islámica en Andalucía. La forma capitulada al hacerse el traspaso de soberanía ocasionó, asimismo, una fundamental permanencia del grueso de la población mudéjar, junto con el también notable contingente mozárabe y el no menos apreciable de judíos, que se habían mantenido en la vieja capital visigoda a lo largo de la dominación islámica. Todo ello infundió aspectos peculiares a la región. De todas las formas, estos estratos demográficos se vieron fuertemente incrementados por la influencia de grupos cristianos del norte, especialmente mercaderes, que gozaron desde un principio de privilegios sociales y jurídicos. Con el tiempo, el grupo castellano anuló las restantes procedencias. Al mismo tiempo, la intervención de las órdenes militares (Santiago y Calatrava) contra las invasiones almóravides y almohade hizo que los soberanos les concediesen, en forma harto generosa, ingentes extensiones de tierras, sobre todo en las zonas de Cuenca y La Mancha, origen de los latifundios centromeseteños.

La tradicional disputa entre las dos Castillas en orden a dirigir la península se plasmó, tras la reconquista de la zona, en la pugna entre Burgos y Toledo por presidir las cortes. Finalmente, la disputa se saldo en favor de Castilla la Nueva, pero no fue Toledo, sino Madrid donde Felipe II fijó la capitalidad. A consecuencia de ello, la decadencia de la ciudad imperial fue rápida y dramática: de 60.000 habitantes prósperos hacia 1570 bajó a 20.000 muy pobres a mediados del siglo XVII.

Durante el siglo XVI Castilla la Nueva que se hallaba en pleno auge demográfico y económico, experimento de forma estimulante la demanda del mercado americano necesitado de granos y lana. El cultivo de cereales recibió un gran impulso, aunque más espectacular aun fue el desarrollo de la industria lanera; pero ninguna de las dos actividades pudieron romper unas estructuras sociales de corte feudal, que impidieron a Castilla convertirse en la primera economía capitalista de Europa. La única explotación minera importante, las minas de mercurio de Almadén, reorganizadas por los primeros Borbones, no creó ninguna industria ni favoreció el crecimiento de un núcleo urbano importante. Tampoco Madrid fue un centro industrial, aunque poseyera las artesanías propias de una gran ciudad. Las industrias de tipo moderno se redujeron a las creadas por la iniciativa estatal delas sedes de Talavera y Requena (entonces pertenecientes a la provincia de Cuenca), ambas de base gremial. Castilla la Nueva fue, pues, perdiendo protagonismo económico, entrando durante los siglos XVII-XIX en un proceso e despoblación y empobrecimiento apenas enmascarado por el espectacular crecimiento de Madrid. El protagonismo fue desplazándose paulatinamente hacia la periferia, reduciéndose sus mercados a meros entes locales que debían competir con los productos venidos de Levante y Cataluña. Los soñados canales que habían de ayudar a extraer de la Meseta los excedentes agrarios no llegaron a construirse y los caminos terrestres sólo servían para llevar a la corte los excedentes de trigo, vino y aceite, sin que lograran salvar los obstáculos que separaban los campos castellanos de los grandes mercados urbanos de la periferia mediterránea, obligados éstos a abastecerse de cereales extranjeros ante la inarticulación de circuitos de distribución entre el centro y la periferia.

Por otra parte, y al contrario que la Meseta Norte, Castilla la Nueva militó desde comienzos del siglo XIX en la órbita liberal. Durante la guerra de la independencia, Castilla la Nueva vio aparecer un tipo de guerrilleros que lucharon por la constitución: hombres como Chaleco y el Empecinado. Estas connotaciones de corte liberal se vieron plasmadas asimismo en el mantenimiento de la lealtad a la república tras el levantamiento del General Franco 1936. Tras la guerra civil, el proceso de despoblamiento de la zona de la Mancha continuo en beneficio de Madrid, al tiempo que Guadalajara se convertía en ciudad dormitorio y residencial, Toledo explotaba turísticamente sus grandes valores artísticos e históricos, y toda la zona de La Mancha se especializaba en el cultivo de la vid. En 1978, las provincias de Ciudad Real, Cuenca, Guadalajara y Toledo constituyeron, junto con la de Albacete, la comunidad autónoma de Castilla la Mancha, en tanto que la provincia de Madrid, que podía optar entre integrarse en aquella comunidad o constituirse en comunidad autónoma uniprovincial, hizo esto último en 1983.